在当今医药工业时代，生物加工的要求越来越严 苛，新型材
料和新技术不断发展，加之在药物 制造中有时需要测定在每道工
序或最终产品中污染物的含量，受上述因素策动，药物生产中使
用的清洁系统正日趋精致。

尽管如此，适应FDA对过程清洁所提出要求的压力仍然存在。FDA
每个月对制造商发出一封又一封令人望而生畏的483个字母的警告
表格，对所存在的不充分清洁程序、以及对于计划如何进行清洁
缺少充分的文件支持提出警告。


当制造商学会如何处理相关联的工序及独立的工序的差异性所引
发的复杂的清洁问题，“现场清洁”（CIP）得到了发展。很显
然，不需要小心翼翼拆卸制造系统的清洁更加便捷，其最大的挑
战是如何保证与成分直接接触的部分真正干净了。

灵活的设计

“CIP强有力地证明了为何要在当前把关于清洁的内容列入cGMP标
准，”净化系统公司（加利福尼亚，圣何塞）的市场副总裁John
Lohnes解释，“虽然事实上FDA对于清洁的编码是十分简单的，但
是作为FDA调查人员考察的标准，编码现在正处于不断的发展中。
” 在初始基地以及安装在客户工厂的系统两方面，Lohnes的公司
正处于CIP及其相关医药设备资格认证中。据他说，在过去大约15
年间他的公司已经历了700余次这样的检查。

清洁系统的设计关键取决于对应药品的类型与大小。小批量的加
工过程往往适用便捷式CIP系统，它包括了清洁溶液、蒸汽或用于
冲洗的纯净水，以及进行这些操作的必要的泵和控制器。清洁溶
剂可以是以去除有机残留的去垢剂为基础的，也可以是用来去除
无机污染物的酸和/或腐蚀性溶液的混合物。这些工序单元可以一
步步地进行，可以手动地拆分或者合并。

至于那些更加庞大或者更为复杂的加工过程则通常具备一个为高
频率使用设计的、自动化的、多重处理步骤的、更为完整的CIP系
统。虽然表明上看来，购买这样一个完整的系统耗资不菲，但是
考虑到它能提供更加快捷的循环清洁并达到更高的产能，这些投
资还是值得的。还有一点十分精妙并且非常重要的功能，那就是
CIP系统可以把它所有进行的工序步骤用同样的样式进行常规记
录，从而不间断地进行数据的保存。

在近期的扩产中，加拿大Novoco制药(Cambridge, Ont.)从ESE
——一家整合清洁系统的供应商处购买了完整的清洁系统替换从
前使用的手动系统。运营主管Paul Ricciatti认为，这个清洁系
统的使用直接提高了产能，因为它将清洁循环一分为二，他
说：“我们也明白，随着项目中更大容量槽罐的安装，手动清洁
将花费更多的时间。”新系统的启用十分顺利，公司正准备在接
下来的扩产中安装第二套CIP系统。

正在进行CIP清洁的操作员

清洁系统的质量评定

FDA的基本指导并没有明确清洁工序后残留物的水平，只是说最终
产品中不能掺杂残留物。然而在实际操作中，制造商们采用了一
系列标准以帮助其评估清洁的质量。

目测是清洁过程中十分基本的部分。一旦在容器中存在有机残
留，通常采取的方法是在容器的内表面喷射核黄素溶液（维生素
B6），吸附有机残留。用紫外线照射容器表面，可以发现吸附了
有机残留的核黄素发出荧光，这是一个较为简便的检查指示剂的
方法。核黄素检测在清洁工序的初期被经常使用，清洁完成后也
将作为复查不定期进行。

在这一检查中，清洁系统供应商建议任何活性物质的最终含量水
平应为10 ppm，和/或每日生产所产生的活性物质总量不超过
1/1,000的水平，这种必需的检测可以测出经过清洁系统后的下一
批产品中实际存有多少残留物。

对于正在进行中的生产而言，清洁完毕的确认是十分必要的，而
有了CIP系统，一切就变得十分简便了：运转清洁系统直到从系统
中流出的冲洗溶液纯度达到最终物质的纯度要求，例如注射液
（WFI）的纯度要求。高效液相仪或质谱可以用来确定其纯度。

最近，仪器采购员提议选择更快的实验方法。Smith's Detection
公司(Warren, N.J.)开发了一种离子迁移谱测定系统，它的作用
原理是通过观察样本离子在电场作用下通过气介质的速度来测定
物质的浓度。百时美施贵宝，葛兰素，及森林实验室的实践证明
这一系统将清洁的测定时间从超过一天压缩到了几个小时。

可移动的CIP系统

CIP, CAD 和CFD

核黄素的使用作为质量检测步骤直接指向CIP系统设计中的一个关
键部分：保证所有接触过程中产生物质的容器内部表面被CIP系统
清洁干净。在某些时候，只有当CIP系统、所有的槽罐及加工容器
全部被安装在生产现场，才能最后作这项测试。在另一些情况
下，系统提供商或者材料提供商使用计算机工具对容器或成分进
行计算，至少要估计清洁是如何全面运行的。

“我曾经见过CIP的购买者使用设备中的CAD工具作某些决定，例
如喷雾球的首选喷雾模式。” High Purity公司的 Lohnes说道。

喷雾系统公司(Wheaton, Ill.)选用CAD型系统分析喷雾模式。同
时它还有相当全面的包括风道、雾化分析及其他工具分析喷雾作
用的实验室。

Swagelok公司(Solon, Ohio)对其装置进行了广泛的计算机测试，
使用计算流动力学（CFD）模拟流动模式。市场经理Timothy
Warrel指出，有实例表明，限制装置的尺寸改善了下游的流动
性。

工程主管Lyle Clem承认ESC/Entegris同样使用了CAD、CFD及其他
技术，他认为最大的进步可能是用户已经将CIP系统作为整个生产
流程中不可或缺的一部分。例如，在与客户密切沟通后，公司开
发出了一种新型的喷射阀，使其可以用来在CIP的回流上制造真
空，耗费更少的清洁溶液和使用更小的泵。

更加严格的标准

对清洁及其可重复性越来越高的要求是清洁系统供应商们面对的
一大挑战，明证之一就是“死角”方针——对于其中流动保持停
止的管道，无论是处于生产过程还是CIP清洁时，其长度必须符合
一定的规范。“十年前，我们执行的方针是不能有长于管道直径
六倍的死角，”High Purity公司的Lohnes说道“而现在，只有那
时候的三分之一。”他同时补充到，一个近似严格的要求催生了
所谓“无静止阀”的开发，其设计特点是没有被阻截的流动，更
短的搁架以及其他普通联接。

Lohnes公司的业务覆盖所有三个领域，他认为制药商从生物制药
商及微电子制造商处学到了许多，极其说明问题的例子是，他们
学到了如何监测气体质量，如隔离保护中的氮气、或发酵工序中
的氧气。

“同时，对于更严格要求和更高标准的追求也容易矫枉过
正，”ESC/Entregris公司的Clem说道，“现在有一种要求过于严
苛倾向，如体现在特殊合金上，对电解抛光金属及其他标准的过
高要求使得CIP几乎无法做到。”

As specs continue to tighten, suppliers keep pace vith
new design tools and materials.

Entegris’的CIP 系统

CIP系统常用的清洁剂

CIP系统通常使用的清洁剂，按成分可以分为以下几个类型：

1，无磷、碱性清洁剂，用于手工、浸泡、和循环喷洗设备。它在
硬水的环境下起作用，能够高效的去除各种污垢，适用于制药、
生物工程、化妆品、食物和饮料生产中。

2，含磷的酸性清洁剂，用于手工、循环喷射和浸泡清洁系统，其
中的混合酸和表面活化剂，能够迅速有效地去除各种水垢、微
粒、无机污垢。

3，含一种含氯的可以氧化蛋白质的碱性清洁剂，它具有活跃而稳
定的化学性质，能保证长时间的清洁效果。

4，含羟基乙酸的清洁剂，它是一个特有的混合物，这种混合物是
由多种湿润性和高穿透性的试剂组成，能够安全和有效地去除各
种工艺残留物，从无机盐到碳微粒。

5，中性液体清洁剂和去垢添加剂，它由表面活性剂混合组成，因
此，它可以单独使用或者和已经存在的清洁产品一起使用来促进
他们的清洁去污目的，以及作为一种去垢添加剂来提高碱性去垢
剂的去污性能。

它不含香料和染料，但是高产泡性限制了它在手工，浸泡和高效
循环喷洗系统中的应用。

在本年度的第九届中国国际医药展览会暨技术交流会上，参展商
奥星公司将展示由他们代理的美国史特雷斯集团所生产的系列清
洁剂，其中将包括上述几种类型。
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